La terapia génica consiste en la introducción de material genético en una célula
con el propósito de que, ya sea por sí mismo o mediante la expresión de sus
transgenes, de lugar a la mejora o a la eliminación de un proceso patológico.
Los fines de la terapia génica, por lo tanto, son básicamente los siguientes:
- Corregir un defecto genético hereditario.
- Corregir un defecto génico adquirido, como la aparición
de alteraciones en algunos genes, a menudo implicados en la división celular,
cuya modificación podría estar ligada a la aparición de algunos tipos de cáncer.
- Añadir una función completamente nueva a un grupo de
células, por ejemplo, para hacer que células tumorales o células infectadas
con virus sean más susceptibles a ser atacadas por el sistema inmune del organismo
o por fármacos.
- Eliminar específicamente las células tumorales.
Las limitaciones técnicas de la terapia génica se basan en las propiedades
inherentes a los vectores utilizados y en la accesibilidad del tejido del paciente.
Todo ello resulta en muchas ocasiones en una baja transferencia efectiva del
gen de interés a las células diana. Los vectores más utilizados en la actualidad
son los siguientes:
- No virales
- Liposomas
- ADN o ARN "desnudos"
- Conjugados moleculares
- Bacterias
- Virales
- Retrovirus: oncovirus y lentivirus.
- Adenovirus
- Herpesvirus
- Virus adenoasociados
Cada uno de estos vectores presenta unas ventajas y unos inconvenientes inherentes
a su propias características, aunque en general los vectores no virales son
menos inmunogénicos, sin límite de tamaño del transgén y fáciles de producir,
aunque por contra su efectividad suele ser muy baja, especialmente in vivo.
Los vectores virales por su parte son mucho más eficaces a la hora de transducir
las células dianas pero suelen tener un límite en el tamaño del transgén a insertar
en su genoma, a la vez que pueden presentar inmunogenicidad o ciertas complicaciones
técnicas en su producción a gran escala.
Los vectores retrovirales se están utilizando ampliamente
en ensayos clínicos para tratar las enfermedades monogénicas, donde la patología
se asocia a un solo gen defectuoso. Uno de los primeros ensayos se realizó en
pacientes con deficiencia de adenosina desaminasa, también conocida como 'enfermedad
de los niños burbuja'. Esta enfermedad es una enfermedad mortal del sistema
inmune del organismo que hace que los pacientes que la presentan a menudo mueran
a edades tempranas por infecciones. Como se muestra en la imagen, la terapia
de estos pacientes
consiste en aislar e introducir en un vector el gen de interés (en este caso
el que fabrica la enzima adenosina desaminasa). A continuación se obtienen células
del paciente (como los linfocitos T) que son infectadas con el virus que transporta
el gen beneficioso. Las células se devuelven al paciente para que empiecen a
fabricar la enzima deseada. Otra enfermedad similar, conocida como la inmunodeficiencia
SCID-X1, la cual representa aproximadamente la mitad de todas las inmunodeficiencias
severas, esta siendo tratada con un protocolo similar de terapia génica. En
estos pacientes se ha realizado la transferencia de la versión funcional del
transgén a células madre hematopoyéticas utilizando también vectores retrovirales.
Tras el trasplante de estas células se observó a las pocas semanas la aparición
de células del sistema inmune conteniendo el transgén y una evidente mejoría
clínica de los pacientes. Sin embargo la aparición en uno de estos pacientes
de una leucemia ha hecho que se replantee esta estrategia terapéutica, tomándola
con mayor cautela.
El campo de la oncología es un área de extensa investigación con protocolos
de terapia génica. Las estrategias para eliminar los tumores son muy diversas,
pudiéndose resumir en el siguiente esquema:
- Inserción de genes suicidas.
- Activación de la respuesta inmune (inmunoterapia).
- Inserción de la versión correcto de genes supresores
de tumores y/o inductores de apoptosis.
- Utilización de virus oncolíticos.
Dentro de estas estrategias los virus oncolíticos han sido los últimos en llegar
a la experimentación clínica pero presentan un futuro prometedor. Los virus
oncolíticos son virus a los cuales se les ha modificado alguno de sus genes
de tal forma que sólo se puedan replicar en células tumorales pero no en células
normales. Idealmente los virus oncolíticos insertados en un tumor se dividirían
en las células tumorales, eliminándolas a la vez que generan nuevos virus, los
cuales a su vez infectarán a las células tumorales colindantes y así sucesivamente
hasta que no queden células tumorales donde replicarse. Esta estrategia implica
la necesidad de conocer con mucho detalle la biología y la genética tanto de
los virus utilizados como de las células tumorales a eliminar.
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